Фосфодиэстеразы и передача сигналов циклическими нуклеотидами в эндокринных клетках

Открытие циклических нуклеотидов как вторичных посредников положило начало значительной части современных представлений о передаче сигналов и механизмах действия гормонов. Хотя другим сигнальным путям, активируемым факторами роста, уделяется большое внимание, циклические нуклеотиды по-прежнему остаются одними из важнейших участников действия гормонов. При рассмотрении в виде линейного каскада этапы передачи сигналов циклическими нуклеотидами хорошо определены. Гормоны связываются с рецепторами, сопряжёнными посредством G-белков с циклазами, которые синтезируют cAMP/cGMP. Циклические нуклеотиды, в свою очередь, связываются с протеинкиназами и активируют их; эти киназы фосфорилируют ферменты и факторы транскрипции. Конечным результатом становятся изменения экспрессии генов и клеточного метаболизма. Такой редукционистский подход оказался наиболее эффективным для выяснения этапов передачи сигналов циклическими нуклеотидами и идентификации нижестоящих мишеней. Однако необходимо признать, что несколько важных вопросов остаются без ответа. Почему идентичный сигнал cAMP в одном случае индуцирует репликацию, а в другом — выход из клеточного цикла и дифференцировку? Как многочисленные механизмы обратной связи, открываемые с постоянной скоростью, влияют на передачу сигналов циклическими нуклеотидами? Как объяснить избыточность компонентов каскада циклических нуклеотидов? С течением времени новые аспекты усложнили представление о передаче сигналов циклическими нуклеотидами. В настоящее время установлено, что протеинкиназы A (PKA) являются не единственными внутриклеточными эффекторами cAMP. Каналы, управляемые циклическими нуклеотидами (1), и регулируемые cAMP факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (cAMP-GEF, или EPAC) (2, 3) обеспечивают разветвление сигналов циклических нуклеотидов. Компартментализация различных компонентов сигнального каскада является важным фактором, определяющим результат передачи сигнала (4), а механизмы обратной связи контролируют практически каждый этап пути циклических нуклеотидов (5). Поэтому целостный подход к изучению передачи сигналов может способствовать лучшему пониманию того, как функционируют циклические нуклеотиды...