Механическая активация спайкового белка способствует заражению вирусом SARS-CoV-2

Вспышка инфекции SARS-CoV-2 (SARS2) привела к глобальной пандемии COVID-19. Спайковый белок SARS2 (SARS2-S) распознаёт рецепторы клетки-хозяина, включая ACE2, инициируя проникновение вируса в сложной биомеханической среде. В настоящей работе показано, что сила растяжения, возникающая при изгибе мембраны клетки-хозяина, усиливает распознавание ACE2 спайковым белком и ускоряет отделение субъединицы S1 спайкового белка от субъединицы S2, обеспечивая быструю активацию аппарата вирусного слияния. Механистически такая механоактивация обеспечивается вызванными силой раскрытием и вращением рецептор-связывающего домена спайкового белка, что увеличивает время жизни связи спайковый белок/ACE2 — до 4 раз по сравнению со связыванием SARS-S с ACE2 при приложении силы 10 пН, — а затем ускоренным силой отделением S1/S2, которое происходит примерно в 10³ раз быстрее, чем в отсутствие силы. Интересно, что мутант SARS2-S D614G, более инфекционный вариант, демонстрирует в 3 раза более сильное зависящее от силы связывание с ACE2 и в 35 раз более быстрое вызванное силой отделение S1/S2. Кроме того, показано, что антитело против S1/S2, не блокирующее рецептор-связывающий домен (RBD), полученное от пациентов с COVID-19 в период реконвалесценции и обладающее мощной нейтрализующей активностью, может уменьшать отделение S1/S2 под действием силы в 3 × 10⁶ раз. Полученные результаты проливают свет на механохимию активации спайкового белка и открывают перспективы разработки терапевтической стратегии, не блокирующей RBD, но стабилизирующей комплекс S1/S2, для предотвращения проникновения SARS2.