Билирубин снижает экспрессию NOS2 посредством ингибирования NAD(P)H-оксидазы: значение для защиты крыс от эндотоксического шока

Мы исследовали возможную защитную роль билирубина — одного из продуктов деградации гема, осуществляемой цитопротекторным ферментом гемоксигеназой-1, — в противодействии токсичности, опосредованной эндотоксином Escherichia coli. Гомозиготные желтушные крысы Gunn, характеризующиеся высоким уровнем билирубина в плазме вследствие дефицита активности глюкуронилтрансферазы, а также крысы Sprague-Dawley, получавшие продолжительное экзогенное введение билирубина, обладали большей устойчивостью к гипотензии и смерти, индуцированным эндотоксином (LPS), по сравнению с животными без гипербилирубинемии. Стимулированная LPS продукция оксида азота (NO) была значительно снижена у гипербилирубинемичных крыс по сравнению с нормальными животными; этот эффект был связан со снижением экспрессии индуцибельной NO-синтазы (NOS2) в тканях почек, миокарда и аорты. Кроме того, экспрессия и активность белка NOS2 были снижены в макрофагах мышей, стимулированных LPS и предварительно инкубированных с билирубином в концентрациях, сходных с концентрациями в сыворотке гипербилирубинемичных животных. Этот эффект был обусловлен ингибированием NAD(P)H-оксидазы, поскольку: 1) ингибирование NAD(P)H-оксидазы ослабляло индукцию NOS2 под действием LPS; 2) билирубин снижал активность NAD(P)H-оксидазы in vivo и in vitro; и 3) подавление NOS2 билирубином устранялось при добавлении NAD(P)H. Эти результаты указывают на то, что билирубин может эффективно снижать смертность и противодействовать гипотензии, вызываемой эндотоксином, посредством механизмов, включающих снижение индукции NOS2 вследствие ингибирования NAD(P)H-оксидазы.