Безопасность, активность и иммунологические корреляты применения антитела к PD-1 при раке

ВВЕДЕНИЕ: Блокада программируемого рецептора клеточной гибели 1 (PD-1), ингибирующего рецептора, экспрессируемого T-клетками, может преодолеть иммунорезистентность. Мы оценили противоопухолевую активность и безопасность BMS-936558 — антитела, специфически блокирующего PD-1. МЕТОДЫ: В исследование включали пациентов с распространённой меланомой, немелкоклеточным раком лёгкого, кастрационно-резистентным раком предстательной железы, почечно-клеточным или колоректальным раком; пациенты получали антитело к PD-1 в дозе от 0,1 до 10,0 мг на килограмм массы тела каждые 2 недели. Ответ оценивали после каждого 8-недельного цикла лечения. Пациенты получали до 12 циклов лечения до прогрессирования заболевания или достижения полного ответа. РЕЗУЛЬТАТЫ: По состоянию на 24 февраля 2012 года лечение получили 296 пациентов. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с препаратом, наблюдались у 14% пациентов; три пациента умерли вследствие лёгочной токсичности. Максимально переносимая доза не была определена. Наблюдались нежелательные явления, соответствующие иммунологически обусловленным реакциям. Среди 236 пациентов, у которых можно было оценить ответ, объективные ответы (полные или частичные) наблюдались у пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, меланомой или почечно-клеточным раком. Совокупная частота ответов при всех дозах составила 18% среди пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (14 из 76 пациентов), 28% среди пациентов с меланомой (26 из 94 пациентов) и 27% среди пациентов с почечно-клеточным раком (9 из 33 пациентов). Ответы были длительными: у пациентов с периодом наблюдения не менее 1 года 20 из 31 ответов сохранялись 1 год и более. Для оценки роли экспрессии лиганда PD-1 (PD-L1) в опухоли в регуляции пути PD-1–PD-L1 был проведён иммуногистохимический анализ образцов опухоли, полученных до лечения, у 42 пациентов. Ни у одного из 17 пациентов с PD-L1-негативными опухолями объективного ответа не наблюдалось; у 9 из 25 пациентов (36%) с PD-L1-положительными опухолями был объективный ответ (P=0,006). ВЫВОДЫ: Антитело к PD-1 вызывало объективные ответы примерно у одного из четырёх — одного из пяти пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого...