Безопасность, фармакокинетика и противоопухолевая активность конъюгата антитело–лекарственное средство tusamitamab ravtansine (SAR408701), направленного против CEACAM5 и содержащего DM4, у пациентов с распространенными солидными опухолями: первое исследование повышения дозы у человека

Введение. Tusamitamab ravtansine (SAR408701) представляет собой конъюгат антитело–лекарственное средство, состоящий из гуманизированного моноклонального антитела, связывающего молекулу клеточной адгезии 5, родственную карциноэмбриональному антигену (CEACAM5), и цитотоксичного майтансиноида, избирательно воздействующего на опухолевые клетки, экспрессирующие CEACAM5. В данном исследовании фазы I с повышением дозы оценивали безопасность, фармакокинетику и предварительную противоопухолевую активность tusamitamab ravtansine у пациентов с солидными опухолями. Пациенты и методы. В исследование включали пациентов в возрасте ≥18 лет с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями, экспрессирующими или предположительно экспрессирующими CEACAM5, и функциональным статусом 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы. Пациенты получали tusamitamab ravtansine внутривенно в возрастающих дозах каждые 2 недели (Q2W). Первые три уровня дозы (5, 10 и 20 мг/м2) оценивали с использованием протокола ускоренного повышения дозы, после чего применяли адаптивную байесовскую процедуру. Первичной конечной точкой была частота дозолимитирующей токсичности (DLT) в течение первых двух циклов; степень токсичности оценивали согласно критериям Национального института рака — Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (NCI CTCAE), версия 4.03. Результаты. Tusamitamab ravtansine получили 31 пациент (диапазон доз 5–150 мг/м2). В популяцию для оценки DLT вошли 28 пациентов; DLT в виде обратимой микроцистозной кератопатии 3-й степени возникла у трех из восьми пациентов, получавших tusamitamab ravtansine в дозе 120 мг/м2, и у двух из трех пациентов, получавших препарат в дозе 150 мг/м2. Максимально переносимая доза составила 100 мг/м2. У 22 пациентов (71%) возникло ≥1 связанное с лечением нежелательное явление, возникшее во время лечения (TEAE); у семи пациентов (22,6%) возникло ≥1 связанное с лечением TEAE ≥3-й степени, а три пациента (9,7%) прекратили лечение из-за TEAE. Наиболее частыми TEAE были астения, снижение аппетита, кератопатия и тошнота. У трех пациентов был подтвержден частичный ответ. Средняя экспозиция tusamitamab ravtansine в плазме увеличивалась пропорционально дозе, но...