Гетероплазмия митохондриальной ДНК вызывает нарушения корковых нейронов в человеческих органоидах, несущих распространённую мутацию m.3243A>G

Митохондриальные заболевания часто поражают головной мозг, вызывая тяжёлые и инвалидизирующие неврологические симптомы. Гетероплазмичная мутация m.3243A>G в гене MT-TL1, кодирующем митохондриальную тРНКLeu, отвечает примерно за 80% случаев митохондриальной энцефаломиопатии с лактацидозом и эпизодами, сходными с инсультом (MELAS) — одного из наиболее характерных митохондриальных синдромов, приводящих к инвалидности и ранней смерти. Не существует животных моделей с этой мутацией, дающих точные механистические сведения, необходимые для разработки терапевтических вмешательств. В настоящем исследовании мы создаём модель срезов церебральных органоидов, полученных из человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), которая воспроизводит корковую архитектуру и митохондриальную патологию. С помощью биологических методов и одноядерного/одно-клеточного РНК-секвенирования мы выявляем зависящие от уровня гетероплазмии транскрипционные сдвиги и изменения ключевых клеточных процессов в корковых нейронах. Органоиды с высоким уровнем гетероплазмии демонстрируют преимущественное нарушение глубокослойных нейронов, вызванное митохондриальным стрессом, что приводит к аксональной дегенерации и апоптозу, аналогично данным аутопсии мозга пациента с MELAS. Наши результаты проливают свет на уязвимость дальнодействующих проекционных нейронов при митохондриальных заболеваниях и способствуют лучшему пониманию механизмов болезни с прицелом на потенциальные терапевтические стратегии.