Субъядерная компартментализация генома контролирует активность бивалентной хроматина

Ядерный геном пространственно организован в трёхмерную архитектуру посредством физической ассоциации крупных хромосомных доменов с субъядерными компартментами, включая ядерную ламину на радиальном периферии и ядерные спеклы внутри нуклеоплазмы. Однако то, как организация генома в более высоком порядке регулирует развитие человека, оставалось в значительной степени не изученным, а взаимосвязь между состоянием хроматина и субъядерной компартментализацией генома плохо понятна. В этой работе мы получаем высокоразрешающие карты геномных взаимодействий с ламиной и спеклами в клетках нейрогенной линии, выделенных из коры человека на средних сроках беременности, и выявляем тесную связь между субъядерной компартментализацией генома, состоянием хроматина и транскрипцией. В ходе кортикальной нейрогенеза субъядерная компартментализация генома претерпевает масштабную перестройку, при которой сотни нейронных генов перемещаются от ламины к спеклам, включая ключевые нейроразвитийные гены, бивалентные по триметилированию гистона H3 на лизине 27 (H3K27me3) и лизине 4 (H3K4me3). В ламине бивалентные гены имеют исключительно низкий уровень экспрессии, а их перемещение к спеклам способствует разрешению бивалентного состояния хроматина в моновалентность по H3K4me3 и увеличивает транскрипцию более чем в восемь раз. Мы дополнительно демонстрируем, что близость к ядерной периферии — а не наличие H3K27me3 — поддерживает низко экспрессируемое, подготовленное (poised) состояние бивалентных генов, встроенных в ламину. Мы обнаруживаем, что репрессивная среда ламины связана с пространственной сегрегацией механизма удлинения транскрипта от ядерной периферии. Наши результаты устанавливают парадигму, согласно которой знание пространственного расположения гена необходимо для понимания его эпигеномной регуляции.