Интерферон-индуцированный липопротеиновый метаболизм в легочных фибробластах способствует формированию преметастатической ниши

Хотя известно, что формирование преметастатической ниши влияет на легочные метастазы при первичных опухолях, роль легочных стромальных клеток в этом процессе остается неясной. В настоящем исследовании с использованием мультиомного секвенирования мы идентифицировали интерферон-регулируемые CD34+ фибробласты, которые перестраивают иммуносупрессивную легочную микросреду через активацию липопротеинового метаболизма, опосредованную рецептором очень низкой плотности липопротеинов (VLDLR). Повышенное поглощение липопротеинов способствует внутриклеточному накоплению липидов, что сопровождается экспрессией CD155 в фибробластах. CD155+ фибробласты сильно индуцируют истощение цитотоксических CD8+ T-клеток и NK-клеток, что приводит к формированию преметастатической ниши. Генетическое нарушение оси интерферон–VLDLR–CD155 надежно восстанавливает иммунный надзор и подавляет легочные метастазы в нескольких моделях опухолей. Важно, что эффективность интерферон-основанной терапии усиливается при специфическом подавлении интерферонового ответа в фибробластах или при блокаде CD155. Кроме того, модификация STAT1 посредством m6A, опосредованная FTO–YTHDF2, обуславливает различия в интерфероновом ответе. В совокупности наши результаты показывают, как интерферон-индуцированная перестройка метаболизма в фибробластах повышает метастатическую компетентность через иммунное уклонение, опосредованное CD155, что указывает на стромальные таргетные стратегии лечения легочных метастаз. Формирование преметастатических ниш может быть стимулировано локальными стромальными сигналами; здесь мы демонстрируем, что легочные CD34+ фибробласты способствуют образованию преметастатической ниши за счёт повышения экспрессии CD155, регулируемой ответом типа I интерферонов (IFN-I), что приводит к истощению цитотоксических NK- и T-клеток.