Очищенный белок Wnt5a активирует или ингибирует передачу сигнала β-катенин–TCF в зависимости от рецепторного контекста

Wnt-белки представляют собой обширный класс секретируемых белков, регулирующих важнейшие процессы развития, такие как эмбриональная тканевая специализация, рост, миграция и дифференцировка клеток. В наиболее хорошо изученном «каноническом» пути передачи сигнала Wnt связывание Wnt с рецепторами Frizzled индуцирует стабилизацию белка β-катенина и его поступление в ядро, где он образует комплекс с транскрипционными факторами TCF/LEF (T-cell factor/lymphoid enhancer factor), регулируя транскрипцию генов-мишеней. Помимо канонического пути, накоплены данные о существовании нескольких других путей передачи сигнала Wnt, в частности для Wnt5a, который поэтому относят к представителям неканонического семейства Wnt. Для изучения альтернативных механизмов передачи сигнала белками Wnt мы очистили белок Wnt5a до гомогенного состояния. Мы обнаружили, что очищенный Wnt5a дозозависимо ингибирует каноническую передачу сигнала Wnt, индуцированную белком Wnt3a, не влияя на уровни β-катенина, а снижая экспрессию репортерного гена, индуцированную β-катенином. Сигнал Wnt5a опосредуется сиротской тирозинкиназой Ror2, нечувствителен к коклюшному токсину и не влияет на уровень клеточного кальция. Мы показали, что помимо ингибирующей функции Wnt5a может также активировать передачу сигнала β-катенином в присутствии соответствующего рецептора Frizzled — Frizzled 4. Таким образом, это исследование впервые демонстрирует, что один лиганд Wnt может инициировать различные пути передачи сигнала посредством активации двух разных рецепторов. На основании этих и дополнительных наблюдений мы предлагаем модель, согласно которой рецепторный контекст определяет результат передачи сигнала Wnt. В рамках этой модели передача сигнала различными представителями семейства Wnt регулируется не самими белками Wnt, а доступностью рецепторов.