Наночастицы, нацеленные на опухоль и митохондрии, элиминируют лекарственно-резистентный рак лёгкого посредством митохондриального пути апоптоза

Химиотерапевтические препараты часто сталкиваются с множественной лекарственной устойчивостью. АТФ митохондриального происхождения способствует гиперэкспрессии насосов лекарственного выведения, вызывая множественную лекарственную устойчивость; поэтому доставка препаратов в митохондрии как способ «репрофилирования» используемых в клинической практике химиотерапевтических средств представляется перспективной стратегией разработки новых препаратов против лекарственно-резистентных опухолей. Сначала методом образования сложноэфирной связи был синтезирован TPP–Pluronic F127–гиалуроновая кислота (HA) (TPH), содержащий нацеливающую на митохондрии головную группу трифенилфосфина (TPP). Наномицеллы TPH, нагруженные паклитакселом (PTX) (TPH/PTX), обладали превосходными физико-химическими свойствами и значительно ингибировали клетки A549/ADR. После проникновения наномицелл TPH/PTX в кислые лизосомы посредством макропиноцитоза становились доступными положительно заряженные наномицеллы TP/PTX, образовавшиеся в результате деградации HA гиалуронидазой (HAase) в кислых лизосомах; через 12 ч они завершали выход из лизосом и в конечном итоге локализовались в митохондриях клеток A549/ADR в течение 24 ч. Впоследствии TPH/PTX вызывал проницаемость внешней мембраны митохондрий (MOMP) за счёт ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2, что приводило к высвобождению цитохрома c и активации каспаз-3 и -9. В модели ксенотрансплантатной опухоли A549/ADR и на мышиной модели лекарственно-резистентного рака молочной железы с метастазами в лёгкие наномицеллы TPH/PTX демонстрировали выраженное опухолевое нацеливание и значительную противоопухолевую эффективность. Данная работа демонстрирует потенциал единой нетоксичной наночастичной (NP) платформы для нацеленной на митохондрии доставки терапевтических средств при различных лекарственно-резистентных опухолях.