Синтазы оксида азота: структура, функция и ингибирование

В обзоре рассматриваются достижения в изучении структуры, функции и ингибирования синтаз оксида азота (NOS), полученные за последние семь лет, в течение которых было достигнуто существенное продвижение в понимании этого семейства ферментов. Имеется информация о структуре ферментов на всех уровнях — от первичной (аминокислотной последовательности) до четвертичной (димеризация, ассоциация с другими белками). Рентгеновские структуры оксигеназных доменов индуцибельной NOS (iNOS) и сосудистого эндотелиального NOS (eNOS) позволяют интерпретировать другие данные в контексте этой важной части фермента, с её сайтами связывания для железопротопорфирина IX (гем), биоптерина, L-аргинина и многочисленных ингибиторов, взаимодействующих с ними. Точная природа реакции NOS, её механизм и продукты по-прежнему остаются предметом споров. Роль кофактора биоптерина проясняется: появляются данные, указывающие на участие одноэлектронного редокс-циклования, а также на множественные аллостерические эффекты на активность фермента. Регуляция NOS описана на всех уровнях — от транскрипции генов до ковалентной модификации и аллостерической регуляции самого фермента. Обсуждается широкий спектр ингибиторов NOS, взаимодействующих с ферментом различными способами с точки зрения места и механизма ингибирования, временной зависимости и селективности в отношении отдельных изоформ, хотя в этих аспектах существует множество подводных камней и неправильных толкований. Были идентифицированы высокоселективные ингибиторы iNOS по сравнению с eNOS и нейрональной NOS (nNOS), и некоторые из них имеют потенциал для лечения ряда воспалительных и других состояний, в которых предполагается участие iNOS.