Ибрутиніб плюс венетоклакс для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза в первой линии

ЗНАЧИМОСТЬ: Пероральные таргетные терапии продвинули лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ). К ним относятся ингибиторы тирозинкиназы Брутона, применяемые в монотерапии, и ингибитор Bcl-2 венетоклакс, обычно в комбинации с моноклональным антителом к CD20. Преклинические исследования показали синергию между ингибиторами тирозинкиназы Брутона и ингибитором Bcl-2 венетоклаксом. ЦЕЛЬ: Оценить частоту полного ответа, полного ответа с неполным восстановлением показателей крови и недетектируемой измеримой минимальной остаточной болезни в костном мозге (U‑MRD) после лечения комбинацией ibrutinib и venetoclax. ДИЗАЙН, МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ И УЧАСТНИКИ: Одноцентровое фазa 2 нерндомизированное исследование набрало пациентов с 17 августа 2016 г. по 5 июня 2018 г. Включались ранее не получавшие лечение пациенты с ХЛЛ, соответствующие критериям Международной рабочей группы по ХЛЛ 2008 г. для начала терапии. Требовалось наличие хотя бы одного из следующих признаков: del(17p), ХЛЛ с мутацией TP53, del(11q), немутированная переменная область тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV) или возраст ≥65 лет. ИНТЕРВЕНЦИИ: Терапия состояла из ibrutinib 420 мг/сутки в монотерапии в течение 3 циклов, после чего добавляли venetoclax с стандартным еженедельным повышением дозы до 400 мг/сутки для общей продолжительности комбинированного лечения 24 цикла. Ответы оценивали последовательно по критериям Международной рабочей группы по ХЛЛ 2008 г. Измеримую минимальную остаточную болезнь (MRD) оценивали методом мультицветовой проточной цитометрии с чувствительностью 10^-4. ОСНОВНЫЕ ИСХОДЫ И МЕРЫ: Исходами были полный ответ, полный ответ с неполным восстановлением показателей и частота U‑MRD в костном мозге. РЕЗУЛЬТАТЫ: Лечили 80 пациентов (57 [71%] мужчин); медианный возраст 65 лет (диапазон 26–83). Медиана периода наблюдения для всех 80 пациентов составила 38,5 месяца (диапазон 5,6–51,1). Пять пациентов прекратили исследование в фазе монотерапии ibrutinib; остальные 75 получили комбинированную терапию. По анализу намерения лечить при комбинированном лечении 45 (56%) пациентов достигли ремиссии с U‑MRD в костном мозге к 12 циклу, а 53 (66%) — к 24 циклу. В целом 60 (75%) пациентов достигли U‑MRD в костном мозге как наилучшего ответа. Ответы наблюдались во всех подгруппах высокого риска, независимо от статуса мутации IGHV, категории FISH или мутации TP53. Трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила 93%, трехлетняя общая выживаемость — 96%. Ни у одного пациента не было прогрессирования ХЛЛ; у 2 пациентов развилась трансформация Рихтера. ВЫВОДЫ И ЗНАЧИМОСТЬ: Результаты исследования указывают, что комбинированная терапия ibrutinib и venetoclax может быть полезна для ранее не леченных пациентов с ХЛЛ. Ремиссии сохранялись в ходе наблюдения более 3 лет, активность отмечена во подгруппах высокого риска, включая пациентов с del(17p)/TP53‑мутацией ХЛЛ. РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02756897.