Сигналы, возникающие при взаимодействии опухоли со стромой, регулируют апикобазальную полярность муцинозной аденокарциномы толстой кишки

Диссеминация муцинозной карциномы толстой кишки (MUC CRC) в опухолевую строму и метастазирование в несколько органов, включая брюшину, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Диссеминирующие MUC CRC проявляют либо обычную фенотипическую полярность «apical-in» (апикально-внутрь), либо инвертированную «apical-out» (апикально-наружу), что влияет на исход заболевания у пациентов. Выявление механизмов, контролирующих полярность MUC CRC, имеет решающее значение для понимания прогрессирования болезни. В настоящей работе мы анализируем полученные от пациентов ксенотрансплантаты MUC CRC с полярностью apical-in или apical-out ex vivo и в коллагеновых гелях, имитирующих перитуморальную строму. Анализы на уровне одиночных клеток выявляют α2β1-интегрин как ключевой коллаген-связывающий рецептор в этих моделях. Взаимодействие коллагена с α2β1-интегрином активирует сигнальные пути Src и ERK/MAPK и повышает экспрессию SorLA, эндосомного сортировочного рецептора. SorLA поддерживает полярность apical-in и взаимодействие карциномы со стромой, способствуя рециклингу интегринов к плазматической мембране и экспрессии HER2/HER3 посредством положительной обратной связи. Соответственно, в образцах пациентов отмечается положительная корреляция между HER2, HER3 и SorLA, при этом наибольшая экспрессия HER2 наблюдается в тканях с фенотипом apical-in. Лечение опухолевых сфер клинически релевантными антителами, нацеленными на HER2/HER3, обращает полярность сфер и препятствует ремоделированию коллагена и адгезии к брюшине мыши. Основанная на SorLA—интегрин—HER2/HER3 сигнальная ось может служить основой для стратификации пациентов с MUC CRC и пролить свет на другие карциномы с подобным фенотипом apical-out.