АМФ-активируемая протеинкиназа

Единая молекулярная система — АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) — фосфорилирует и регулирует in vivo гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазу и ацетил-КоА-карбоксилазу (соответственно ключевые регуляторные ферменты синтеза стеролов и жирных кислот), а также, вероятно, множество других мишеней. Киназа активируется при высоком уровне АМФ и низком уровне АТФ посредством сложного механизма, включающего аллостерическую регуляцию, стимуляцию фосфорилирования вышестоящей протеинкиназой (киназой AMPK) и ингибирование дефосфорилирования. Этот каскад протеинкиназ представляет собой чувствительную систему, активируемую клеточными стрессами, истощающими АТФ, и поэтому функционирует подобно клеточному индикатору энергетического состояния. Согласно нашей основной гипотезе, при обнаружении состояния «низкого уровня топлива» эта система защищает клетку, выключая пути, потребляющие АТФ (например, синтез жирных кислот и стеролов), и включая альтернативные пути образования АТФ (например, окисление жирных кислот). Нативная АМФ-активируемая протеинкиназа представляет собой гетеротример, состоящий из каталитической альфа-субъединицы, а также бета- и гамма-субъединиц, которые также необходимы для активности. Все три субъединицы имеют гомологи у почкующихся дрожжей, где они входят в состав протеинкиназного комплекса SNF1. SNF1 активируется при голодании по глюкозе (что у дрожжей приводит к истощению АТФ), и генетические исследования показали, что он участвует в дерепрессии генов, репрессированных глюкозой. Это поднимает интригующую возможность того, что AMPK может регулировать экспрессию генов у млекопитающих. Гомологи AMPK/SNF1 обнаружены у высших растений, и этот протеинкиназный каскад, по-видимому, представляет собой древнюю систему, эволюционировавшую для защиты клеток от последствий алиментарного или экологического стресса.