Индивидуализация лечения иринотеканом: обзор фармакокинетики, фармакодинамики и фармакогенетики

С момента клинического внедрения в 1998 году ингибитор топоизомеразы I иринотекан широко применяется для лечения солидных опухолей, включая колоректальный рак, рак поджелудочной железы и рак легкого. Терапия иринотеканом характеризуется рядом дозолимитирующих токсических эффектов и выраженной межиндивидуальной вариабельностью фармакокинетики. Иринотекан имеет чрезвычайно сложный метаболизм, включающий гидролиз карбоксилэстеразами с образованием его активного метаболита SN-38, который в 100–1000 раз активнее самого иринотекана. В образовании неактивных метаболитов участвуют несколько ферментов фаз I и II, включая цитохром P450 (CYP) 3A4 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу (UGT) 1A, вследствие чего метаболизм препарата подвержен влиянию факторов окружающей среды и генетических факторов. Генетические варианты в ДНК этих ферментов и транспортеров могут прогнозировать часть лекарственно-обусловленной токсичности и эффективности лечения, что было продемонстрировано в ретроспективных и проспективных исследованиях, а также в метаанализах. Характеристики пациента, образ жизни и сопутствующая лекарственная терапия также влияют на фармакокинетику иринотекана. В настоящее время изучаются и другие факторы, включая ограничения в питании. Между тем необходим более индивидуализированный подход для предотвращения чрезмерной токсичности и оптимизации эффективности лечения. В этом обзоре представлен обновленный анализ современной литературы по фармакокинетике, фармакодинамике и фармакогенетике иринотекана.