Кристаллическая структура человеческого цитохрома P450 2D6

Цитохром P450 2D6 — гемсодержащий фермент, ответственный за метаболизм по меньшей мере 20% известных лекарственных препаратов. Субстраты 2D6 обычно содержат основной атом азота и плоское ароматическое кольцо. Кристаллическая структура человеческого 2D6 была определена и уточнена с разрешением 3,0 Å. Структура демонстрирует характерную укладку P450, наблюдаемую у других представителей этого семейства; длины и ориентации отдельных элементов вторичной структуры очень сходны с таковыми у 2C9. Однако имеются несколько существенных отличий, наиболее заметные из которых затрагивают спираль F, петлю F–G, спираль B′, β-лист 4 и часть β-листа 1; все они расположены на дистальной поверхности белка. Структура 2D6 содержит чётко выраженную полость активного центра над гемовой группой, включающую многие важные остатки, участвующие в распознавании и связывании субстратов, в том числе Asp-301, Glu-216, Phe-483 и Phe-120. Кристаллическая структура помогает объяснить, каким образом Asp-301, Glu-216 и Phe-483 могут выполнять функцию остатков, связывающих субстрат, и предполагает, что роль Phe-120 заключается в контроле ориентации ароматического кольца, присутствующего в большинстве субстратов, относительно гема. Структура была сопоставлена с опубликованными гомологическими моделями и использована для объяснения значительной части опубликованных данных по сайт-направленному мутагенезу, а также для лучшего понимания метаболизма нескольких соединений.