Синдром ригидного человека и расстройства спектра антител к GAD: ГАМКергическая возбудимость нейронов, иммунопатогенез и современные подходы к терапии антителами

Хотя антитела к глутаматдекарбоксилазе (GAD) первоначально связывали с синдромом ригидного человека (SPS), теперь они обозначают расстройства спектра антител к GAD (GAD-SD), включающие мозжечковую атаксию, аутоиммунную эпилепсию, лимбический энцефалит, прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом (PERM), а также расстройства движений глаз. Несмотря на уникальный клинический фенотип каждого из этих расстройств, между ними наблюдается значительное сходство симптоматики, характеризующееся аутоиммунной гипервозбудимостью нейронов. Помимо GAD, с SPS-SD реже или в исключительных случаях связаны еще три аутоантитела — к глициновым рецепторам, амфифизину и геphyrину. Очень высокие титры сывороточных антител к GAD являются важным диагностическим признаком всех GAD-SD и обычно сочетаются с наличием антител к GAD в спинномозговой жидкости (СМЖ), снижением уровня ГАМК в СМЖ и повышенным интратекальным синтезом специфического к GAD IgG, что указывает на стимуляцию клонов B-клеток в центральной нервной системе (ЦНС). Поскольку антитела к GAD при различных синдромах гипервозбудимости распознают один и тот же доминирующий эпитоп GAD, клиническая неоднородность пациентов с GAD-SD остается необъяснимой. В статье освещаются биологические основы аутоиммунной гипервозбудимости, связанные с феноменом реципрокного торможения, который является фундаментальным механизмом мышечной ригидности и спазмов у этих пациентов; подчеркивается значение высоких титров антител к GAD для диагностики, включая диагностические трудности у пациентов с низкими титрами GAD и при дифференциации таких случаев с функциональными расстройствами; а также обсуждается, являются ли высокие уровни антител к GAD маркерами заболевания или патогенными факторами с учетом их связи со снижением уровня ГАМК в головном мозге и СМЖ. В заключение рассматривается терапия: пошагово описываются симптоматические препараты, усиливающие ГАМКергическую передачу, и доступные в настоящее время методы иммунотерапии. Также обобщаются перспективы будущих иммунотерапевтических подходов с использованием терапии антителами.