Путь ERAD опосредует взаимосвязь между двумя контрольными точками синтеза холестерола: HMG CoA редуктазой и скваленмонооксигеназой

Два ключевых фермента, HMG CoA редуктаза (HMGCR) и скваленмонооксигеназа (SM), подвергаются различным путям деградации, связанным с эндоплазматическим ретикулумом (ERAD), для поддержания гомеостаза холестерола. HMGCR катализирует превращение HMG CoA в мевалонат, первый лимитирующий этап синтеза холестерола. Стеролы ускоряют ERAD HMGCR, способствуя его связыванию с белками Insig, которые привлекают E3-убиквитин-лигазы для убиквитинирования и деградации. Вниз по потоку SM катализирует окисление сквалена, направляя интермедиаты на синтез стеролов. Холестерол стимулирует ERAD SM, но через механизм, независимый от Insig, опосредованный E3-лигазой MARCH6. В настоящей работе мы сообщаем о механизме посттрансляционной регуляции, включающем стабильный комплекс между HMGCR и SM в клетках, лишённых стеролов. Оба фермента физически взаимодействуют в мембранах эндоплазматического ретикулума независимо от Insig, и это взаимодействие защищает оба белка от ERAD. Потеря любого из ферментов дестабилизирует другой, что указывает на механизм взаимного стабилизации. Эти результаты выявляют уровень координации в синтезе холестерола и предполагают, что HMGCR и SM функционируют как интегрированный комплекс для синхронизации ранних и поздних ступеней пути.