Значимость эпистаза высших порядков при лекарственной устойчивости

Мы изучили пять химически различных, но родственных антифолатов на основе 1,3,5-триазина с точки зрения их влияния на рост набора мутантов дигидрофолатредуктазы. Эти мутанты образуют комбинаторно полный набор данных, включающий все 16 возможных комбинаций четырех аминокислотных замен, ассоциированных с устойчивостью к пириметамину у малярийного паразита Plasmodium falciparum. Пириметамин на протяжении многих лет был основным препаратом для лечения малярии и по-прежнему используется для периодического лечения во время беременности или в качестве препарата-партнера в комбинированной терапии на основе артемизинина. Нашей целью было изучить, в какой степени аллели формируют сходные адаптивные ландшафты и паттерны эпистаза для химически родственных препаратов. Мы обнаружили, что адаптивные ландшафты действительно сходны: в компьютерных симуляциях пошаговой эволюции фиксируются одни и те же или близкородственные аллели. Для всех препаратов, кроме одного, ландшафт характеризуется как минимум одним субоптимальным пиком приспособленности. Полученные данные согласуются с более ранними результатами, согласно которым эпистатические взаимодействия третьего и более высоких порядков вносят лишь незначительный вклад в общий адаптивный ландшафт и в значительной степени сохраняются. Применительно к разработке лекарственных препаратов наши данные свидетельствуют о том, что взаимодействия высших порядков, вероятно, имеют ограниченную ценность в качестве инструмента для выбора соединений-лидеров.