Neisseria gonorrhoeae активирует протеазу катепсин B для опосредования сигнальных функций инфламмасомы, содержащей NLRP3 и ASC

Neisseria gonorrhoeae — распространённый возбудитель, передающийся половым путём, который существенно влияет на женскую фертильность, здоровье новорождённых и передачу ВИЧ во всём мире. N. gonorrhoeae обычно вызывает локализованное воспаление уретры и шейки матки, индуцируя продукцию IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Несколько белков семейства NLR (нуклеотид-связывающий домен, лейцин- богатые повторы) вовлечены в образование комплексов для процессинга про‑IL-1β, называемых инфламмасомами, в ответ на патогены. Мы показываем, что NLRP3 (криопирин, NALP3) является основным NLR, необходимым для секреции IL-1β/IL-18 в ответ на N. gonorrhoeae в моноцитах. Мы также демонстрируем, что инфекция N. gonorrhoeae стимулирует NLRP3-зависимую гибель моноцитарных клеток посредством пиронекроза — недавно описанного пути с морфологическими признаками некроза, включая высвобождение мощного провоспалительного медиатора HMGB1. Кроме того, N. gonorrhoeae активирует цистеиновую протеазу катепсин B, что измерялось распадом субстрата катепсина B. Ингибирование катепсина B показывает, что эта протеаза является ключевым контролирующим шагом в последующих активностях NLRP3, включая продукцию IL-1β, пиронекроз и высвобождение HMGB1. Непатогенные штаммы Neisseria (Neisseria cinerea и Neisseria flavescens) не активируют NLRP3 так интенсивно, как N. gonorrhoeae. Кондиционированная среда от N. gonorrhoeae содержит факторы, способные инициировать NLRP3-опосредованные сигнальные события. Изолированный липоолигосахарид N. gonorrhoeae, известный фактор вирулентности, выделяемый из бактерии в виде внешнемембранных пузырьков, активирует как секрецию IL-1β, индуцированную NLRP3, так и пиронекроз. Наши результаты указывают, что активация NLRP3-опосредованных провоспалительных путей является важной составляющей ответа хозяина и патогенеза N. gonorrhoeae.