Выявление эпистаза с помощью теста маргинального эпистаза в исследованиях генетического картирования количественных признаков

Эпистаз, обычно определяемый как взаимодействие между несколькими генами, представляет собой важный генетический компонент, лежащий в основе фенотипической вариабельности. Для моделирования и выявления эпистатических взаимодействий между генетическими вариантами разработано множество статистических методов. Однако из-за большого комбинаторного пространства поиска взаимодействий большинство методов картирования эпистаза сталкиваются с огромными вычислительными трудностями и часто обладают низкой статистической мощностью вследствие поправки на множественные сравнения. Здесь мы предлагаем новую альтернативную стратегию картирования эпистаза: вместо непосредственного выявления отдельных парных взаимодействий или взаимодействий более высокого порядка мы сосредотачиваемся на картировании вариантов, обладающих ненулевыми маргинальными эпистатическими эффектами, то есть совокупными эффектами парного взаимодействия между данным вариантом и всеми остальными вариантами. Проверяя маргинальные эпистатические эффекты, можно выявлять варианты-кандидаты, участвующие в эпистазе, без необходимости определять точных партнеров, с которыми они взаимодействуют, что потенциально позволяет существенно снизить статистическую и вычислительную нагрузку, связанную со стандартными процедурами картирования эпистаза. Наш метод основан на модели дисперсионных компонент и использует недавно разработанный метод оценки дисперсионных компонентов для эффективного вывода параметров и вычисления p-значений. Мы называем этот метод «тестом маргинального эпистаза» (MArginal ePIstasis Test, MAPIT). С помощью моделирования мы показываем, как MAPIT можно использовать для оценки и проверки маргинальных эпистатических эффектов, получения калиброванных тестовых статистик при нулевой гипотезе и облегчения выявления парных эпистатических взаимодействий. Кроме того, мы демонстрируем преимущества MAPIT в исследовании картирования локусов количественных признаков (QTL), анализируя данные об экспрессии генов более чем у 400 участников консорциума GEUVADIS.