Перекрестное взаимодействие белков метионинаденозилтрансферазы 2B, HuR и сиртуина 1 влияет на эффекты ресвератрола в отношении апоптоза и роста клеток рака печени

Ресвератрол подавляет рост и стимулирует апоптоз в клетках рака печени. Ген метионинаденозилтрансферазы 2B (MAT2B) кодирует два преобладающих варианта — V1 и V2, которые положительно регулируют рост; при сверхэкспрессии V1 обладает антиапоптотическим действием. Анализ кристаллической структуры протомера белка MAT2B (MATβ) выявил два кармана связывания ресвератрола, что поднимает вопрос о роли MAT2B в биологических эффектах ресвератрола. Мы обнаружили, что ресвератрол индуцировал экспрессию MAT2B V1 и V2 зависимым от времени и дозы образом за счет усиления транскрипции и стабилизации мРНК и белка. После обработки ресвератролом сначала повышалась экспрессия HuR, а затем SIRT1 и MAT2B. Индукция SIRT1 способствовала усилению транскрипции MAT2B, тогда как индукция HuR повышала стабильность мРНК MAT2B. MATβ взаимодействовал с HuR и SIRT1, причем обработка ресвератролом усиливала эти взаимодействия и одновременно снижала взаимодействие между MATβ и MATα2. Поскольку MATβ снижает K_i MATα2 для S-аденозилметионина (AdoMet), это приводило к повышению стационарного уровня AdoMet. Взаимодействия между MATβ, SIRT1 и HuR повышали стабильность этих белков. Индукция MAT2B представляет собой компенсаторный ответ на ресвератрол: подавление MAT2B V1 усиливало проапоптотический и антипролиферативный эффекты ресвератрола, тогда как сверхэкспрессия V1 вызывала противоположные эффекты. Аналогичный эффект на рост наблюдался для MAT2B V2. Таким образом, ресвератрол индуцирует экспрессию HuR, SIRT1 и MAT2B; индукция MAT2B может представлять собой компенсаторный ответ, противодействующий апоптозу и подавлению роста. Однако индукция MATβ также способствует активации SIRT1, поскольку взаимодействие стабилизирует SIRT1. Это сложное взаимодействие между MATβ, HuR и SIRT1 ранее не описывалось и указывает на то, что эти белки могут регулировать сигнальные пути друг друга. Предпосылки: белок метионинаденозилтрансферазы 2B (MATβ) связывает ресвератрол, но оказывает противоположные эффекты на рост и апоптоз. Результаты: ресвератрол индуцирует H...