Холинолитические вещества, нарушающие развитие: никотин и хлорпирифос

Стимуляция холинергических рецепторов в клетках-мишенях в критический период развития обеспечивает сигналы, влияющие на пролиферацию и дифференцировку клеток. Поэтому агенты окружающей среды, усиливающие холинергическую активность, вызывают нарушения нейроразвития вследствие несвоевременной или чрезмерной стимуляции. Никотин вызывает митотическую остановку в клетках мозга, содержащих высокие концентрации никотиновых холинергических рецепторов. Кроме того, холинергическая гиперстимуляция программирует экспрессию генов, вызывающих апоптоз и отсроченную потерю клеток. Действие ингибиторов холинэстеразы во многом сходно с действием никотина. Хлорпирифос, вводимый развивающимся крысам в дозах, не вызывающих явных признаков токсичности, снижал синтез ДНК и приводил к уменьшению числа клеток в областях мозга, богатых холинергической иннервацией. В культурах эмбрионов хлорпирифос также вызывал апоптоз во время нейруляции. Однако хлорпирифос вызывает и нехолинергическое нарушение развития клеток, вмешиваясь в передачу клеточных сигналов через аденилатциклазу; это приводит к широкомасштабным нарушениям, не ограниченным холинергическими системами. Мы проверили эту гипотезу in vitro на клетках PC12, в которых отсутствуют ферменты, необходимые для образования оксона хлорпирифоса — метаболита, ингибирующего холинэстеразу. Хлорпирифос ингибировал синтез ДНК в недифференцированных клетках PC12, содержащих относительно небольшое число холинергических рецепторов. Кроме того, хлорпирифос был эффективнее никотина, а его действие не блокировалось холинергическими антагонистами. Когда клеткам позволяли дифференцироваться в присутствии хлорпирифоса, пролиферация клеток подавлялась ещё сильнее, а увеличение числа клеток прекращалось. В более высоких концентрациях хлорпирифос также ингибировал рост нейритов. Таким образом, хлорпирифос вызывает повреждение посредством как нехолинергических, так и холинергических механизмов, действующих от ранних стадий пролиферации нервных клеток до поздних стадий аксоногенеза и терминальной дифференцировки. Ac...