Люминеспиб и AZ5104 являются эффективными антитромботическими препаратами за счёт воздействия на путь Ero1α–PDI тромбоцитов

Система Ero1α–белковая дисульфидная изомераза (PDI) на поверхности тромбоцитов необходима для активации интегрина αIIbβ3 и агрегации тромбоцитов. Ориентирование на функциональное взаимодействие между Ero1α и PDI представляет собой многообещающую антитромботическую стратегию. С помощью многоуровневого высокопроизводительного скрининга мы идентифицировали два препаратов клинической стадии, Luminespib и AZ5104, в качестве селективных ингибиторов взаимодействия Ero1α и PDI. Они связываются с гидрофобным карманом в bʹ-домене PDI, ингибируя этот путь в биохимических и клеточных тестах без влияния на другие члены семейства PDI. Антитромбоцитарные эффекты Luminespib и AZ5104 были утрачены у мышей с условным нокаутом Pdi или Ero1a в мегакариоцитах, что подтверждает on-target специфичность. Механистически они одновременно подавляют Ero1α–PDI‑опосредованную внеклеточную активацию интегринов и внутриклеточную Ca2+-сигнализацию. Оба соединения значительно уменьшали артериальный тромбоз у мышей без удлинения времени кровотечения. Наша работа утверждает Luminespib и AZ5104 как антитромботические препараты клинической стадии, нацеленные на систему Ero1α–PDI тромбоцитов, предоставляя эффективную стратегию достижения мощного антитромботического эффекта без нарушения гемостаза.