Селективное взаимодействие SMCHD1 с хроматином определяется LRIF1 и АТФазной активностью SMCHD1

Хромосомный белок SMCHD1 является АТФазой семейства GHKL и выполняет важные функции в эпигенетическом выключении, в том числе на инактивированном X-хромосоме (Xi). Мутации в SMCHD1 связаны с фасциоскулоперональным мышечным дистрофией (FSHD) и синдромом Босма — арринейи микрофтальмии (BAMS). В данной работе мы использовали визуализацию в живых клетках и единичных молекул для изучения взаимодействий SMCHD1 с хроматином и его роли в эпигенетическом выключении. Мы показываем, что связывание SMCHD1 с хроматином по всему геному, включая Xi, критически зависит от белка LRIF1, который опосредует взаимодействие с нуклеосомами, модифицированными H3K9me2/3. Инженерные мутации в АТФазной домене GHKL демонстрируют, что гидролиз АТФ необходим для селективного накопления SMCHD1 в определённых регионах хроматина, что важно для выключения генов, сцепленных с X-хромосомой. Напротив, мутации, связанные с BAMS и приводящие к усилению функции, коррелируют с ускоренным привлечением на Xi и подавлением экспрессии генов или с увеличением компакции Xi. В совокупности наши результаты расширяют понимание механизма рекрутирования SMCHD1 и его функции на Xi и на других участках генома.