Открытие дараксонразиба (RMC-6236) — мощного и перорально доступного многоселективного нековалентного трикомплексного ингибитора RAS(ON) для лечения пациентов с множественными RAS-зависимыми раками

Онкогенные мутации RAS являются одними из наиболее частых в человеческих опухолях. Для прямого нацеливания активного, связанного с GTP, состояния RAS(ON) мы использовали инноваальную модальность трикомплексного ингибитора (TCI). Формирование комплекса с внутриклеточным шапероном CypA, ингибитором и целевым белком RAS блокирует связывание эффекторных белков, подавляя сигнальную передачу RAS вниз по каскаду и пролиферацию опухолевых клеток. В настоящей работе мы описываем путь SAR, руководствовавшийся структурными данными, который привел к открытию дараксонразиба (RMC-6236) — нековалентного, мощного трикомплексного ингибитора множества мутантных и диких (WT) вариантов RAS. Эта перорально биоусвояемая макроциклическая молекула, находящаяся за пределами правила bRo5, занимает уникальный составной сайт связывания, включающий CypA и регионы SWI/SWII RAS(ON). Чтобы достичь широкого спектра активности по изоформам RAS, мы провели кампанию SAR, сфокусированную на взаимодействиях с остатками, консервативными между мутантами и WT-изоформами RAS. Одновременная оптимизация потенции и лекарственных свойств привела к открытию дараксонразиба (RMC-6236), в настоящее время проходящего клиническую оценку при прогрессирующих солидных опухолях с мутациями RAS (NCT05379985; NCT06040541; NCT06162221; NCT06445062; NCT06128551).