Исследование фазы I препарата GC1008 (фресолимумаб): человеческое моноклональное антитело против трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) у пациентов с распространенной злокачественной меланомой или почечно-клеточным раком

ОБОСНОВАНИЕ: При распространенных злокачественных новообразованиях трансформирующий фактор роста бета (TGFβ) способствует росту опухоли и метастазированию, а также подавляет противоопухолевый иммунитет организма. GC1008 представляет собой человеческое моноклональное антитело против TGFβ, нейтрализующее все изоформы TGFβ. В данном исследовании оценивали безопасность и активность GC1008 у пациентов с распространенной злокачественной меланомой и почечно-клеточным раком. МЕТОДЫ: В этом многоцентровом исследовании фазы I когорты пациентов с ранее леченной злокачественной меланомой или почечно-клеточным раком получали GC1008 внутривенно в дозах 0,1; 0,3; 1; 3; 10 или 15 мг/кг в дни 0, 28, 42 и 56. Пациенты, достигшие как минимум стабилизации заболевания, могли получать расширенное лечение, включавшее 4 дозы GC1008 каждые 2 недели в течение не более 2 дополнительных курсов. Проводили фармакокинетические исследования и поисковую оценку биомаркеров. РЕЗУЛЬТАТЫ: В исследование были включены и получили лечение 29 пациентов: 28 со злокачественной меланомой и 1 с почечно-клеточным раком; 22 пациента участвовали в части исследования с повышением дозы и 7 — в расширенной когорте оценки безопасности. Дозолимитирующей токсичности не наблюдалось; максимальная доза 15 мг/кг была признана безопасной. Основным наблюдавшимся нежелательным явлением стало развитие обратимых кожных кератоакантом/плоскоклеточных карцином (у 4 пациентов) и гиперкератоза. У одного пациента со злокачественной меланомой был достигнут частичный ответ, а у 6 наблюдалась стабилизация заболевания; медиана выживаемости без прогрессирования у этих 7 пациентов составила 24 недели (диапазон 16,4–44,4 недели). ВЫВОДЫ: При применении GC1008 в дозах до 15 мг/кг дозолимитирующая токсичность отсутствовала. У пациентов с распространенной злокачественной меланомой и почечно-клеточным раком многократное введение GC1008 продемонстрировало приемлемый профиль безопасности и предварительные признаки противоопухолевой активности, что обосновывает дальнейшее изучение препарата в режиме монотерапии и в комбинации с другими видами лечения. РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: ClinicalTrials.gov NCT00356460.