Открытие и характеристика новых спиротриазолохиназолинов как потенциальных нейропротекторов: синтез, компьютерный скрининг и предварительная оценка in vivo

В исследовании представлены рациональный дизайн, синтез и оценка сорока 2′-R-6′H-спиро(циклоалкил/гетероциклил)[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов в качестве потенциальных нейропротекторных средств, воздействующих на несколько рецепторных систем, связанных с когнитивной дисфункцией. При молекулярном дизайне были объединены структурные особенности известных ноотропных и анксиолитических фармакофоров для создания соединений с предполагаемой мультитаргетной активностью. С помощью анализов ADMET in silico оценивали параметры лекарственноподобия, а исследования молекулярного докинга — взаимодействия с девятью нейрорецепторными мишенями: глутаматным рецептором GluA3, GABA(A)R, дофаминовым рецептором D2, серотониновыми рецепторами 5-HT1A и 5-HT7, каннабиноидным рецептором CB2, мускариновым M2-рецептором ацетилхолина, рецептором 1 кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF1R) и метаботропным глутаматным рецептором 5 (mGluR5). На основании вычислительных прогнозов отобранные соединения прошли предварительный скрининг in vivo с использованием модели вызванного кетамином когнитивного нарушения у крыс. В ходе поведенческих тестов оценивали реакции, связанные с тревожностью, и когнитивные показатели в сравнении с контрольными препаратами пирацетамом и фабомотизолом. Биохимический анализ включал измерение маркеров воспаления (IL-1β, каспаза-1), показателей выживания клеток (Bcl-2) и ответов на гипоксическую адаптацию (мРНК HIF-1). Исследования докинга показали благоприятные профили связывания со всеми изученными рецепторными мишенями по сравнению с референсными лигандами; рассчитанные аффинности указывали на потенциальные модулирующие взаимодействия. Эксперименты показали, что соединения 25, 26 и 32 ослабляли вызванные кетамином поведенческие нарушения, оказывая влияние на снижение тревожности и когнитивные показатели, численно превосходившее эффекты пирацетама и фабомотизола, однако величина и статистическая устойчивость этих различий требуют дальнейшего изучения. Соединение 31 снижало экспрессию IL-1β на 72% и каспазы-1 на 80% относительно контролей, получавших кетамин. Соединение 26 повышало экспрессию Bcl-2 на 96%, а уровень мРНК HIF-1 — в 3,5 раза по сравнению с контрольными условиями. Эти результаты...