Сети взаимодействий белков SUN млекопитающих на внутренней ядерной мембране и их роль в патологических процессах при ламинопатиях

Комплекс LINC ядерной оболочки (ЯО), состоящий у млекопитающих из белков домена SUN и неспринов, обеспечивает прямую связь между ядерной ламиной и цитоскелетом, способствуя позиционированию ядра и механической жёсткости клетки. SUN1 и SUN2 взаимодействуют с ламином A, однако ламин A необходим для локализации в ЯО только SUN2, тогда как механизм закрепления SUN1 остаётся неясным. В настоящей работе мы идентифицировали эмерин и короткие изоформы несприна-2 как новые нуклеоплазматические партнёры SUN1/2, связывающиеся с ними. Эти белки имеют перекрывающиеся сайты связывания, отличные от сайта связывания ламина A. Однако мы показали, что прочная ассоциация SUN1 с ядерной ламиной зависит от короткого мотива в пределах остатков 209–228 — области, которая не взаимодействует существенно с известными партнёрами SUN1. Кроме того, SUN1 правильно локализуется в клетках, лишённых эмерина. Таким образом, основной фактор, определяющий локализацию SUN1 в ЯО, ещё предстоит идентифицировать. Мы также установили, что подмножество мутаций ламина A, ассоциированных с ламинопатиями — мышечной дистрофией Эмери—Дрейфуса (EDMD) и синдромом прогерии Хатчинсона—Гилфорда (HGPS), — нарушает взаимодействие ламина A с SUN1 и SUN2. Несмотря на это, локализация SUN1 и SUN2 в ЯО не нарушена в клеточных линиях пациентов с обоими заболеваниями. Примечательно, что экспрессия SUN1 в ЯО, напротив, повышена у значительной доли клеток HGPS, но не EDMD, и тесно коррелирует с накоплением преламина A вследствие преимущественного взаимодействия SUN1 с преламином A. Мы предполагаем, что эти различные нарушения взаимодействий ламина A с белками SUN могут лежать в основе противоположного влияния мутаций при EDMD и HGPS на ядерную и клеточную механику.