SLC25A3 экспортирует митохондриальную медь для металлования цитохрома c оксидазы и предотвращает купроптоз

Медь (Cu) является необходимым кофактором цитохром c оксидазы (CcO) — фермента митохондриальной дыхательной цепи, металлование которого в межмембранном пространстве (IMS) происходит преимущественно за счёт Cu из пула митохондриальной матрицы. В то время как импорт Cu в матрицу зависит от переносчика внутренней мембраны SLC25A3, путь, по которому матричная Cu экспортируется в IMS для вставки в CcO, оставался важным нерешённым этапом внутримитохондриального транспорта Cu. В настоящей работе мы использовали наше недавнее открытие, что ионофор меди elesclomol (ES) высвобождает Cu непосредственно в митохондриальную матрицу, и показали, что SLC25A3 необходим для экспорта Cu в IMS для металлования CcO. Потеря SLC25A3, как ожидалось, снижает содержание митохондриальной Cu и активность CcO. Поразительно, что обход отсутствия SLC25A3 посредством доставки Cu в матрицу с помощью ES не восстанавливает функцию CcO; напротив, это приводит к токсичному удержанию Cu и вызывает купроптоз, демонстрируя, что экспорт Cu, опосредованный SLC25A3, является лимитирующим фактором металлования CcO. Гетерологичная экспрессия в Lactococcus lactis подтверждает, что SLC25A3 может осуществлять экспорт Cu. Эти результаты позволяют заключить, что SLC25A3 — искомый митохондриальный экспортер Cu с двойной ролью: обеспечивать металлование CcO и регулировать восприимчивость к купроптозу.