Регион, чувствительный к каннабидиолу, участвующий в аллостерической модуляции α7 никотинового рецептора

Каннабидиол (CBD) модулирует α7 никотиновый рецептор ацетилхолина (α7 nAChR), являющийся ключевой мишенью при неврологических, нейродегенеративных и воспалительных заболеваниях. Тем не менее молекулярная основа этой модуляции остается невыясненной. Сочетая одиночноканальные записи, моделирование молекулярной динамики (MD) и направленный мутагенез, мы идентифицировали аллостерическую область, определяющую действие CBD. CBD вызывает выраженное ингибирующее действие на активность каналов α7, за которым следует фаза восстановления, характеризующаяся редкими длительными открытиями. MD-симуляции в закрытой и десенситизированной конформациях выявляют частично перекрывающиеся предполагаемые сайты связывания CBD у внеклеточного конца трансмембранного домена. Мутации остатков M1 и M4 в рамках этих сайтов по-разному изменяют модуляцию CBD: некоторые ослабляют его ингибирующее действие, тогда как другие усиливают увеличение длительности открытия канала. Поразительно, мутация M4-L487A превращает CBD в сильный позитивный аллостерический модулятор, что демонстрирует, что тонкие возмущения этой области могут инвертировать направление модуляции. Функциональные эффекты не соотносятся с отдельными сайтами, что указывает на то, что CBD вовлекает расширенную аллостерическую сеть, ответственную за двойственную модуляцию CBD. Полученные данные идентифицируют чувствительную к CBD регуляторную область, определяют молекулярную основу модуляции α7 CBD и дают основу для проектирования модулей следующего поколения для пентамерных ионных каналов, управляемых лигандами.