Стресс, вызванный неонатальной сепарацией от матери, вызывает устойчивые изменения метилирования ДНК в гиппокампе стресс-реактивных крыс линии Wistar Kyoto

Стресс раннего периода жизни (ELS) может по-разному изменять нейроразвитие — от неблагоприятных последствий до формирования устойчивости к стрессу. Хотя большинство исследований ELS сосредоточено на его вредных эффектах, недавние работы нашей лаборатории и других исследовательских групп показывают, что у некоторых особей ELS вызывает положительные эффекты. Крыс линии Wistar Kyoto (WKY), известных стресс-реактивным фенотипом с тревожно- и депрессивноподобными проявлениями, подвергали материнской сепарации (MS), модели ELS. Воздействие MS вызывало анксиолитические и антидепрессивные поведенческие эффекты, а также улучшало функцию сердечно-сосудистой системы у взрослых потомков WKY. В настоящем исследовании изучали эпигенетический механизм — метилирование ДНК, — который может обусловливать адаптивные эффекты MS у потомков WKY. Мы количественно оценили общий уровень метилирования генома в лимбических отделах мозга взрослых крыс WKY, подвергавшихся ежедневной 180-минутной MS или неонатальному обращению с постнатальных 1-х по 14-е сутки. Воздействие MS вызвало выраженное гиперметилирование ДНК, специфичное для гиппокампа. Профилирование метилома методом секвенирования нового поколения выявило снижение метилирования во внутригенных участках двух ключевых звеньев сигнальных путей инсулина: рецептора инсулина и одной из его основных мишеней нижнего уровня — митоген-активируемой протеинкиназыкиназкиназы 5 (Map3k5). Затем мы проверили гипотезу о том, что усиление метилирования ДНК у крыс WKY вызовет адаптивные изменения, сходные с эффектами MS. Добавление доноров метильных групп в рацион улучшало тревожно- и депрессивноподобное поведение крыс WKY, а также сердечно-сосудистые показатели, что соответствовало ранее полученным наблюдениям после MS. В целом эти данные указывают на потенциальный молекулярный механизм, опосредующий предполагаемый адаптивный ответ: ELS индуцирует изменения метилирования ДНК в мозге, которые могут способствовать успешному совладанию со стрессом и адаптивным физиологическим изменениям во взрослом возрасте.