tcrBLOSUM: матрица замен аминокислот для чувствительного выравнивания отдалённых эпитоп-специфичных TCR

Расшифровка специфичности репертуаров T-клеточных рецепторов (TCR) имеет решающее значение для мониторинга адаптивных иммунных ответов и разработки таргетных иммунотерапевтических средств и вакцин. Для определения специфичности ранее не изученных TCR многие методы используют матрицу BLOSUM62 для поиска TCR со сходными аминокислотными (AA) последовательностями. Однако BLOSUM62 отражает замены аминокислот в консервативных участках белков со сходными функциями, тогда как remarkable разнообразие TCR означает, что один и тот же эпитоп могут связывать как TCR со сходными, так и TCR с различающимися последовательностями. Поэтому опора на BLOSUM62 может смещать выявление в сторону эпитоп-специфичных TCR со сходными биохимическими свойствами и приводить к пропуску TCR с более разнообразным аминокислотным составом. В настоящем исследовании мы представляем tcrBLOSUMa и tcrBLOSUMb — специализированные матрицы замен аминокислот для α- и β-цепей TCR в области CDR3 соответственно. Эти матрицы отражают частоты и вариации аминокислот, характерные для TCR, связывающих один и тот же эпитоп, и показывают, что CDR3α и CDR3β допускают широкий спектр замен аминокислот и заметно отличаются от стандартной матрицы BLOSUM62. Благодаря точному выравниванию отдалённых TCR с использованием tcrBLOSUMb нам удалось повысить эффективность кластеризации и выявить большое число эпитоп-специфичных TCR с разнообразным аминокислотным составом и физико-химическими профилями, которые оставались незамеченными при использовании BLOSUM62. Применение общей матрицы BLOSUM62 и специализированных матриц tcrBLOSUM в существующих вычислительных инструментах расширит спектр TCR, которые можно соотнести с соответствующими эпитопами, тем самым повысив эффективность анализа репертуара TCR.