Архитектура однотрансмембранного цитохрома P450 указывает на ограничения, ориентирующие каталитический домен относительно липидного бислоя

Битопические интегральные мембранные белки с одной трансмембранной спиралью выполняют разнообразные функции в катализе, передаче клеточных сигналов и морфогенезе. Для понимания того, как взаимодействия между трансмембранной спиралью и каталитическим доменом могут влиять на ассоциацию с мембраной и функционирование белка, необходимы структуры полноразмерных однотрансмембранных белков. Мы сообщаем о кристаллических структурах полноразмерной ланостерин-14α-деметилазы Saccharomyces cerevisiae — однотрансмембранного цитохрома P450 семейства CYP51, катализирующего первую постциклизационную стадию биосинтеза эргостерола и ингибируемого триазольными препаратами. Структуры выявляют хорошо упорядоченную амфипатическую спираль в N-концевой области, предшествующую предполагаемой трансмембранной спирали, которая ограничивает ориентацию каталитического домена, заставляя его частично располагаться в липидном бислое. Структуры локализуют субстрат ланостерин, выявляют предполагаемые каналы для субстрата и продукта и демонстрируют ограниченные взаимодействия с триазольными противогрибковыми препаратами, имеющие важное значение для разработки лекарственных средств и понимания лекарственной устойчивости.