Терапевтическое нацеливание на AREL1 в печёночных звёздчатых клетках ослабляет фиброз печени, связанный с MASH

Фиброз, возникающий в результате метабол-ассоциированного стеатогепатита (MASH), всё чаще признаётся преобладающей формой фиброза печени. Хотя активация печёночных звёздчатых клеток (HSC) является решающей для развития фиброза печени, механизмы активации HSC при MASH остаются недостаточно изученными. Интегрированный анализ крупномасштабных данных одиночноклеточной и одиночъядерной РНК-секвенирования (single-cell и single-nucleus RNA-seq) образцов человека от здоровых и фиброзных тканей выявил в MASH отдельную субпопуляцию HSC. AREL1 является характерным геном этой субпопуляции и уникально апрегулирован при фиброзе, связанном с MASH. Специфичное для HSC нокаутирование Arel1 значительно ослабляет фиброз печени в мужских мышах в модели MASH. Механистически AREL1 регулируется холестерином и способствует активации HSC через ось AREL1–ILK с последующей активацией сигнального пути PI3K–AKT. Более того, терапевтическое подавление Arel1 с помощью липидных наночастиц, модифицированных витамином A, заметно улучшает состояние при фиброзе печени, связанном с MASH. В работе показан уникальный механизм активации HSC при фиброзе, вызванном MASH, и предложено нацеливание на AREL1 в HSC как терапевтический подход. Активация печёночных звёздчатых клеток приводит к фиброзу печени. Мы показываем, что апоптозо-резистентная E3 убиквитинлигаза 1 (AREL1) апрегулирована в HSC у пациентов с MASH и способствует фиброзу через путь ILK–PI3K–AKT. Нацеливание на AREL1 с помощью липидных наночастиц, модифицированных витамином A, снижает фиброз, ассоциированный с MASH, у самцов мышей.