Полиkatechol-основанные «хищники железа» нарушают железный гомеостаз грибов, обеспечивая избирательную противогрибковую активность

Грибковые инфекции представляют растущую глобальную проблему здравоохранения, усугубляемую нехваткой эффективных препаратов и нарастающей лекарственной устойчивостью. Хотя катионные полимеры рассматриваются как перспективные противогрибковые кандидаты благодаря настраиваемой структуре, гибкости дизайна и устойчивости к протеолитическому гидролизу, их клиническое применение ограничивалось неселективными механизмами разрушения мембран. В настоящей работе мы разработали класс поликатехолов — так называемых «хищников железа грибов» (FIPs), — которые демонстрируют выдающуюся фунгицидную активность при значительно низкой цитотоксичности. Эти FIP эффективно проникают в грибные клетки, селективно связывают лабильное железо и нарушают гомеостаз и метаболизм железа. Вследствие этого дефицита железа развивается тяжелая дисфункция митохондрий и энергетический коллапс, приводящие к гибели грибной клетки. Путем системной оптимизации плотности катионов и стехиометрии катехолов мы получили вариант FIP с мощной противогрибковой активностью, высокой селективностью в отношении грибов по сравнению с клетками млекопитающих, минимальной склонностью вызывать устойчивость и дополнительными антиоксидантными свойствами. Примечательно, что этот кандидат FIP демонстрирует надежную терапевтическую эффективность в нескольких in vivo моделях грибковой инфекции. Важным достижением работы является установка принципиально нового подхода в дизайне полимеров: смещение механизма действия от традиционного неселективного разрушения мембран к целенаправленному вмешательству во внутриклеточный метаболизм. Общая применимость этой стратегии к различным катионным полимерным основам открывает пути для разработки следующего поколения прецизионных противогрибковых средств.