Эфиры КоА вальпроевой кислоты и родственных метаболитов окисляются в пероксисомах по пути, отличному от пероксисомального β‑окисления жирных и желчных кислот в виде ацил‑КоА

В гомогенатах печени крысы, дополненных соответствующими кофакторами (ATP и CoA), вальпроевая кислота вызывала скорости образования H2O2 значительно ниже, чем прямая среднецепочечная жирная кислота n‑октановая кислота. При использовании в качестве субстратов непосредственно коэнзим‑А эфиров этих карбоновых кислот для ферментативной активности, генерирующей H2O2 в печени крысы, было установлено, что вальпроил‑CoA и n‑октаноил‑CoA индуцируют схожие скорости окисления. В гомогенатах печени крысы бесцианидная (цианид‑инсенситивная) окислительная активность по отношению к вальпроил‑CoA и октаноил‑CoA протекала со скоростями, сходными со скоростями окисления, катализуемого ферментом(ами) вальпроил‑CoA‑оксидазой и октаноил‑CoA‑оксидазой соответственно. Исследования фракций, полученных из постъядерного супернатанта печени крысы методом изопикнического центрифугирования на линейном градиенте сахарозы, показывают, что плотностное распределение вальпроил‑CoA‑оксидазы совпадает с распределениями каталазы, жирноацил‑CoA‑оксидазы и бесцианидной окислительной активности жирноацил‑CoA — тремя маркерами пероксисом. Напротив, бесцианидная окислительная активность по отношению к вальпроил‑CoA не принимает типичное пероксисомное распределение этих активностей, а скорее демонстрирует митохондриальную локализацию с, однако, незначительной пероксисомной компонентой. Что примечательно, сравнительное изучение тканевой локализации у крыс, индуцируемости клофибратом и чувствительности к декоксихолату указало, что вальпроил‑CoA‑оксидаза является ферментом, отличным от жирноацил‑CoA‑оксидазы и желчных ацил‑CoA‑оксидаз. В совокупности представленные результаты подтверждают наличие пероксисомного окисления коэнзим‑А эфира вальпроевой кислоты и её Δ4‑еноидного производного, которое может характеризоваться двумя основными особенностями: инициацией аккил‑CoA оксидазой, отличной от жирно‑ и желчноацил‑CoA оксидаз, и неспособностью завершить цикл β‑окисления, который в пероксисомах не продолжался бы на значительных скоростях дальше стадии β‑гидроксиацил‑CoA‑дегидрогеназы.