Отсроченное определение эволюционной судьбы в ландшафтах приспособленности антибиотикорезистентности

Предсказание эволюционных путей к антибиотикорезистентности имеет ключевое значение для понимания и контроля лекарственной устойчивости. При рассмотрении одного конечного устойчивого генотипа эпистатические взаимозависимости между мутациями ограничивают эволюцию небольшим числом адаптивных путей. Многовершинным ландшафтам уделялось меньше внимания; хотя определённые вершины могут иметь преимущество, неизвестно, происходит ли и насколько рано формирование приверженности к конечной эволюционной судьбе. Здесь мы характеризуем многовершинный адаптивный ландшафт устойчивости к триметоприму, конструируя все комбинаторные аллели семи мутаций, обеспечивающих устойчивость, в гене дигидрофолатредуктазы. Мы обнаружили, что эпистатические взаимодействия не уменьшают, а увеличивают доступность каждой вершины; хотя они ограничивают число прямых путей, они порождают большее число непрямых путей, на которых мутации адаптивно приобретаются, а затем адаптивно утрачиваются или заменяются. Такая повышенная доступность позволяет эволюции проходить через множество адаптивных этапов, одновременно откладывая фиксацию генотипической судьбы и затрудняя предсказание или контроль эволюционных исходов. Антибиотикорезистентность может развиваться посредством ступенчатого накопления мутаций. Здесь авторы реконструируют многоэтапный эволюционный путь к устойчивости к триметоприму и показывают, что эпистатические взаимодействия не уменьшают, а увеличивают доступность каждой адаптивной вершины.