Получение ингибиторов циклооксигеназы-2 с использованием клик-химии in situ

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) является перспективной мишенью для противовоспалительной лекарственной терапии, а сверхэкспрессия этого фермента также связана с рядом онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Сходство аминокислотной последовательности и структуры индуцируемой ЦОГ-2 с изоформой циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), постоянно экспрессируемой в организме, существенно затрудняет разработку селективных ингибиторов ЦОГ-2. В настоящей работе активный центр ЦОГ-2 использован в качестве реакционного сосуда для in situ-генерации собственных высокоспецифичных ингибиторов. Многокомпонентные исследования конкурентного связывания подтвердили, что ЦОГ-2 может избирательно подбирать наиболее подходящие химические строительные блоки из пула соединений для сборки собственного высокоактивного ингибитора. С применением кинетического синтеза, направляемого мишенью, также называемого клик-химией in situ, были открыты два высокоактивных и селективных ингибитора ЦОГ-2. Противовоспалительная активность этих двух новых малых молекул in vivo была значительно выше, чем у широко применяемых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Традиционные противовоспалительные и обезболивающие препараты воздействуют одновременно на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вызывая тяжелые побочные эффекты. В настоящей работе авторы используют клик-химию in situ для разработки специфичных к ЦОГ-2 ингибиторов с высокой противовоспалительной активностью in vivo.