Достижения в области генетики и молекулярной биологии артериовенозных мальформаций головного мозга

Артериовенозные мальформации головного мозга (bAVM) представляют собой сосудистые поражения с высоким кровотоком, характеризующиеся прямым артериовенозным шунтированием без промежуточного капиллярного русла. Выявление соматических мутаций KRAS и BRAF в эндотелиальных клетках (ECs) спорадических bAVM коренным образом изменило современные представления о биологии bAVM, продемонстрировав, что активация пути RAS/MAPK стимулирует аномальные ангиогенные программы. Параллельно развитие геномных технологий позволило рассматривать bAVM как динамические поражения, подвергающиеся продолжающемуся сосудистому ремоделированию. Комплексное транскриптомное профилирование, включая одноклеточное секвенирование РНК, выявило характерные молекулярные признаки эндотелиальных клеток bAVM, в том числе усиленную ангиогенную и воспалительную сигнализацию, признаки, подобные эндотелиально-мезенхимальному переходу, и утрату нормальной артериовенозной идентичности. Кроме того, на животных моделях с эндотелий-специфичной экспрессией мутантных KRAS или BRAF формируются поражения, подобные bAVM, что подтверждает гипотезу о том, что гиперактивация пути RAS/MAPK является ключевым фактором формирования поражений. Эти данные ускорили разработку терапевтических стратегий, основанных на механизмах заболевания; ингибиторы MEK и BRAF, воздействующие на путь RAS/MAPK, продемонстрировали многообещающие результаты в доклинических исследованиях. Однако клиническая трансляция остается сложной из-за низкой частоты вариантных аллелей и ограниченного доступа к ткани поражения для генетического тестирования. Ожидается, что будущие подходы, сочетающие малоинвазивные методы отбора образцов, такие как эндоваскулярная биопсия и анализ внеклеточной ДНК в периферической крови, с ультрачувствительными технологиями детекции, помогут преодолеть эти ограничения. В совокупности накапливающиеся генетические данные и расширяющееся понимание воспалительного и иммунного микроокружения создают важную основу не только для более глубокого понимания патобиологии bAVM, но и для разработки будущих таргетных методов лечения.