Дискретные домены MARCH1 обеспечивают его локализацию, функциональные взаимодействия и посттранскрипционный контроль экспрессии

В антигенпрезентирующих клетках (APC) убиквитинирование регулирует транспорт иммунных модуляторов, таких как молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC класса II) и CD86 (B7.2). MARCH1 (мембраносвязанный RING-CH-белок), недавно идентифицированная убиквитин-Е3-лигаза, экспрессируемая в APC, убиквитинирует MHC класса II, тем самым снижая его представленность на поверхности клетки. После созревания дендритных клеток, индуцированного липополисахаридом (LPS), уровень мРНК MARCH1 снижается, а MHC класса II перераспределяется из эндосомальных компартментов на поверхность клетки. Здесь мы показываем, что экспрессия MARCH1 также регулируется на посттранскрипционном уровне. В первичных дендритных клетках и клеточных линиях APC мышиного происхождения период полужизни MARCH1 составлял <30 мин. По-видимому, деградация MARCH1 частично происходит в лизосомах, поскольку ингибирование лизосомальной активности стабилизировало MARCH1. Аналогичная стабилизация наблюдалась при обработке клеток, экспрессирующих MARCH1, ингибиторами цистеиновых протеаз. Мутационный анализ MARCH1 позволил определить дискретные домены, необходимые для дестабилизации белка, его правильной локализации и функционального взаимодействия с субстратами. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия MARCH1 регулируется посттранскрипционно посредством транспорта по эндолизосомальному пути, где MARCH1 подвергается протеолизу. Короткий период полужизни MARCH1 обеспечивает очень быстрое изменение уровня белка в ответ на изменения уровня мРНК, что приводит к эффективной индукции презентации антигена после получения APC сигналов созревания.