Динамика экспрессии гемоксигеназы-1 и продукции билирубина в защите клеток от окислительного стресса

Индуцируемая изоформа гемоксигеназы (HO-1) рассматривается как эффективная система противодействия повреждению клеток, вызванному окислителями. В ряде случаев этот цитопротекторный эффект связывали с усиленным образованием антиоксиданта билирубина при деградации гема под действием HO-1. Однако непосредственная роль билирубина, образующегося при участии HO-1, в защите от окислительного стресса остается неустановленной. В настоящем исследовании мы изучали динамику экспрессии HO-1 и продукции билирубина после стимуляции клеток гладкой мускулатуры сосудов гемином — мощным индуктором гена HO-1. Мы обнаружили, что опосредованное гемином увеличение экспрессии белка HO-1 и активности гемоксигеназы сопровождается повышением уровня билирубина. Большая часть билирубина образовывалась на ранних этапах после воздействия гемина на клетки. Предварительная обработка гемином также обеспечивала высокую устойчивость клеток к повреждению, вызываемому системой, генерирующей окислители. Интересно, что этот защитный эффект проявлялся только тогда, когда клетки активно продуцировали билирубин вследствие увеличения доступности гема и его утилизации посредством HO-1. Оловянный протопорфирин IX, ингибитор активности гемоксигеназы, значительно снижал образование билирубина и устранял защиту клеток, обеспечиваемую обработкой гемином. Кроме того, добавление билирубина в культуральную среду существенно уменьшало цитотоксичность, вызываемую окислителями. Полученные результаты служат прямым доказательством того, что билирубин, образующийся после усиления активности пути HO-1, оказывает цитопротекторное действие при окислительном стрессе.