Клинические и иммунологические ответы после применения лимфоцитов, перенаправленных с помощью химерного антигенного рецептора, специфичного к CD30

ВВЕДЕНИЕ: Таргетное воздействие на CD30 с помощью моноклональных антител при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ) продемонстрировало значительный клинический успех. Однако нежелательные явления, главным образом обусловленные токсическим компонентом конъюгированных антител, приводят к прекращению лечения у многих пациентов. Воздействие на CD30 с помощью Т-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR), специфичный к CD30, может уменьшить побочные эффекты и усилить противоопухолевую активность. МЕТОДЫ: Мы провели исследование фазы I с эскалацией дозы, в котором 9 пациентам с рецидивирующей/рефрактерной ЛХ или АККЛ вводили аутологичные Т-клетки, генетически модифицированные ретровирусным вектором для экспрессии CAR, специфичного к CD30 (CD30.CAR-T), с внутриклеточным костимулирующим доменом CD28. Без режима кондиционирования вводили три уровня дозы — от 0,2 × 10^8 до 2 × 10^8 CD30.CAR-T/м2. Любую другую противоопухолевую терапию отменяли не менее чем за 4 недели до инфузии CD30.CAR-T. У семи пациентов ранее наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне лечения брентуксимабом. РЕЗУЛЬТАТЫ: Токсичности, обусловленной CD30.CAR-T, не наблюдалось. Среди 7 пациентов с рецидивирующей ЛХ у 1 после второй инфузии CD30.CAR-T достигнут полный ответ (ПО), продолжавшийся более 2,5 лет; у 1 сохранялся ПО почти 2 года, а у 3 отмечалась преходящая стабилизация заболевания. Среди 2 пациентов с АККЛ у 1 ПО сохранялся через 9 месяцев после четвертой инфузии CD30.CAR-T. Расширение CD30.CAR-T в периферической крови достигало пика через 1 неделю после инфузии, а CD30.CAR-T оставались выявляемыми более 6 недель. Хотя CD30 также может экспрессироваться нормальными активированными Т-клетками, у пациентов не развилось нарушений противовирусного иммунитета. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: CD30.CAR-T безопасны и могут приводить к клиническому ответу у пациентов с ЛХ и АККЛ, что указывает на необходимость дальнейшей оценки этой терапии. РЕГИСТРАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ: ClinicalTrials.gov NCT01316146. ФИНАНСИРОВАНИЕ: Национальный институт рака (3P50CA126752, R01CA131027 и P30CA125123), Национальный институт сердца, легких и крови и Центр клинических и трансляционных исследований Медицинского колледжа Бэйлора.