Взаимодействие хитиназа-3-подобного белка 1 с CD44 способствует метастазированию и эпителиально-мезенхимальному переходу посредством передачи сигналов β-катенина/Erk/Akt при раке желудка

ВВЕДЕНИЕ: Ферментативно неактивный хитиназа-подобный белок CHI3L1 индуцирует воспалительный ответ и способствует прогрессированию опухоли. Однако его роль в канцерогенезе и метастазировании при раке желудка (РЖ) до настоящего времени изучена недостаточно. Мы определили значение экспрессии CHI3L1 у пациентов с РЖ. Кроме того, мы исследовали ранее неизвестный рецептор CHI3L1 и изучили сигнальные механизмы, участвующие в метастазировании РЖ. МЕТОДЫ: Экспрессию CHI3L1 оценивали методом иммуноблоттинга, иммуногистохимического анализа тканевого микрочипа (n = 100) и иммуноферментного анализа (ELISA) (n = 150). Взаимодействия CD44 с CHI3L1 или интерлейкиновым рецептором 13 типа, субъединицей α2 (IL-13Rα2), анализировали с помощью коиммунопреципитации, иммунофлуоресцентного анализа колокализации, ELISA и биослойной интерферометрии. Роль оси CHI3L1/CD44 в метастазировании РЖ исследовали на клеточных линиях РЖ и экспериментальной животной модели с использованием подходов усиления и утраты функции. РЕЗУЛЬТАТЫ: Повышение экспрессии CHI3L1 происходило в ходе развития РЖ и положительно коррелировало с глубиной инвазии, статусом лимфатических узлов и стадией опухоли. Механистически связывание CHI3L1 с CD44 активировало Erk и Akt, а также сигнальный путь β-катенина посредством фосфорилирования β-катенина по остаткам Ser552 и Ser675. CD44 также взаимодействовал с IL-13Rα2 с образованием комплекса. Примечательно, что с CHI3L1 и IL-13Rα2 связывались пептид и белок CD44v3, но не пептид CD44v6 или белок CD44s. Полученные in vivo и in vitro данные дополнительно продемонстрировали, что CHI3L1 стимулировал пролиферацию, миграцию и метастазирование клеток РЖ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Связывание CHI3L1 с CD44v3 активирует сигнальные пути Erk, Akt и β-катенина, тем самым усиливая метастазирование РЖ. Экспрессия CHI3L1 является новым прогностическим биомаркером РЖ; полученные результаты позволяют рассматривать ось CHI3L1/CD44 как жизненно важный сигнальный путь и потенциальную терапевтическую мишень при РЖ.