Подавление ферроптоза, опосредованное BRG1, лежит в основе резистентности к ингибиторам BTK

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназы Брутона (BTKi) по-прежнему представляет собой значительную терапевтическую проблему при заболеваниях В-клеток. В настоящем исследовании мы идентифицируем подавление ферроптоза, опосредованное ремоделирующим хроматин фактором BRG1, как центральный механизм резистентности к BTKi при мантийноклеточной лимфоме (MCL), где аномальная BRG1-зависимая транскрипционная программа защищает клетки от индуцируемого BTKi ферроптоза за счёт ограничения реактивных кислородных видов (ROS) и лабильного железа. Механистически BRG1 способствует резистентности за счёт регуляции как BTK-зависимых сигнальных путей выживания, так и BTK-независимой транскрипционной программы. Последняя опосредуется индуцированием MEF2B под контролем BRG1, что приводит к повышению экспрессии атипичного субъединичного компонента митохондриального комплекса I NDUFA4L2. Увеличение уровня NDUFA4L2 ограничивает клеточное дыхание, предупреждающе снижая генерацию митохондриальных ROS и активируя сигнальную ось AMPK, что в совокупности уменьшает восприимчивость к перекисному окислению липидов и ферроптозу. Фармакологическая ингибиция BRG1 нарушает эти программы, восстанавливая чувствительность к ферроптозу и проявляя синергию с BTKi в моделях резистентной MCL. В совокупности наше исследование устанавливает BRG1 как центральный регулятор резистентности к BTKi и обосновывает совмещенное нацеливание на BRG1 и BTK как терапевтическую стратегию при В-клеточных злокачественных заболеваниях.