Синаптическая молекула адгезии Pcdh-γC5 опосредует синаптическую дисфункцию при болезни Альцгеймера

Синаптическая дисфункция и дисбаланс между возбуждением и торможением в нейронах участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера (БА). Хотя возбуждающая синаптическая система изучена достаточно подробно, механизмы, опосредующие дисфункцию тормозных синапсов при БА, остаются значительно менее изученными. Ранее мы показали, что протокадгерин-γC5 (Pcdh-γC5), представитель кластеризованного подсемейства Pcdh-γ кадгериновых синаптических белков адгезии, способствует ГАМКергической синаптической передаче. В настоящей работе мы показываем, что Pcdh-γC5 обогащён в синаптических пунктах, положительных по везикулярному транспортеру ГАМК, а его уровень экспрессии повышается при гипервозбуждении нейронов, после обработки β-амилоидом (Aβ), а также у трансгенных мышей обоего пола, экспрессирующих амилоидный белок-предшественник (APP) и пресенилин-1 (PS1). Это сопровождается повышением уровней ГАМКергических белков и усилением синаптического торможения. Эксперименты по генетическому подавлению экспрессии показали, что Pcdh-γC5 непосредственно модулирует спонтанные синаптические токи и синаптические изменения, индуцированные Aβ. Полученные результаты поддерживают модель, согласно которой Pcdh-γC5 воспринимает гипервозбуждение нейронов и усиливает ГАМКергическое торможение. Этот адаптивный механизм может нарушаться при хроническом возбуждении, характерном, например, для БА, что приводит к аномальной экспрессии Pcdh-γC5 и связанной с ней синаптической дисфункции. Значимость: Синаптическая дисфункция является причинным фактором болезни Альцгеймера (БА). В настоящей работе выявлен новый путь, способствующий ГАМКергической синаптической дисфункции при БА и опосредованный протокадгерином-γC5. Наше исследование не только выявляет новый механизм регуляции баланса между возбуждением и торможением при БА, но и может предложить новую мишень для потенциального терапевтического вмешательства.