Расширение преобразования Уолша—Адамара для расчёта и моделирования эпистаза в генетических ландшафтах произвольной формы и сложности

Точные модели, описывающие взаимосвязь между генотипом и фенотипом, необходимы для понимания и прогнозирования того, как мутации в биологических последовательностях влияют на приспособленность и эволюцию живых организмов. Кажущееся повсеместным распространение эпистаза (генетических взаимодействий) как между генами, так и внутри них осложняет эту задачу, а вопрос о том, как строить механистические модели, включающие эпистатические коэффициенты (члены генетического взаимодействия), остаётся открытым. Преобразование Уолша—Адамара представляет собой строгую вычислительную основу для расчёта и моделирования эпистатических взаимодействий на уровне отдельных значений генотипа (так называемого генетического, биологического или физиологического эпистаза) и поэтому может использоваться для решения фундаментальных вопросов, связанных с отображением «последовательность—функция». Однако одно из его основных ограничений заключается в том, что оно допускает только два аллеля (состояния аминокислот или нуклеотидов) в каждой позиции последовательности. В этой работе мы предлагаем расширение преобразования Уолша—Адамара, позволяющее рассчитывать и моделировать усреднённый по генетическому фону эпистаз (также известный как ансамблевый эпистаз) в генетических ландшафтах с произвольным числом состояний в каждой позиции (20 для аминокислот, 4 для нуклеотидов и т. д.). Мы также приводим рекуррентную формулу для обратной матрицы и выводим формулы, позволяющие непосредственно извлекать любой элемент обеих матриц без трудоёмкого построения или обращения больших матриц. Наконец, мы демонстрируем полезность нашей теории, используя её для моделирования эпистаза как в смоделированных, так и в эмпирических мультиаллельных ландшафтах приспособленности, и показываем, что взаимодействия между парами позиций, а также взаимодействия более высоких порядков обогащены между физически взаимодействующими позициями.