Лизосомальный TMEM165 перестраивает кальциевую сигнализацию для адаптации к гипоксии и прогрессирования опухоли

Гипоксия является распространённым стрессовым фактором, с которым сталкиваются ткани животных в ходе развития, физиологии и при заболеваниях. Для преодоления гипоксического стресса клетки перестраивают метаболические и сигнальные сети, чтобы сохранить жизнеспособность и функцию. Лизосомы выступают центральными узлами метаболического контроля и внутриклеточной сигнализации, однако их роль в адаптации к гипоксии остаётся неясной. В настоящем исследовании мы идентифицировали лизосомный кальциевый транспортер TMEM165 как гипоксии-ответственный регулятор клеточного гомеостаза. В условиях гипоксии экспрессия TMEM165 увеличивается, способствуя перераспределению кальция из эндоплазматического ретикулума в лизосомы и расширению ёмкости лизосом по запасанию кальция. Активация TMEM165 регулирует аутофагию и сенесценцию посредством сигнальных путей AMPK–mTOR и ERK/p21 соответственно. При глиоме высокая экспрессия TMEM165 коррелирует с неблагоприятным прогнозом, тогда как его подавление снижает гликолиз, пролиферацию и прогрессирование опухоли. Эти результаты определяют TMEM165 как лизосомный белок, ответственный на гипоксию, который интегрирует кальциевую сигнализацию с метаболическими и стресс-ответными путями, открывая механистическую связь между доступностью кислорода, функцией лизосом и адаптацией опухоли.