CAR-T-клетки, направленные против CD30 и коэкспрессирующие CCR4, при рецидивирующей/рефрактерной лимфоме Ходжкина и CD30-положительной кожной Т-клеточной лимфоме

Химерные Т-клетки с антигенным рецептором (CAR), направленным против CD30 (CD30.CAR-T), продемонстрировали высокую частоту ответа, включая некоторые длительные ремиссии, у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) классической лимфомой Ходжкина (ЛХ) (Ramos et al., JCO 2020). Однако у некоторых пациентов ответ отсутствует, либо после терапии развивается рецидив. Поскольку экспрессия CD30 сохраняется в рецидивирующих опухолях, рецидив может быть обусловлен недостаточной персистенцией CAR-T-клеток в высокоиммуносупрессивном микроокружении опухоли при ЛХ. Поэтому мы предположили, что усиленная миграция CD30.CAR-T-клеток к опухолевому очагу повысит вероятность элиминации опухоли до того, как начнут преобладать ингибирующие механизмы. Это особенно важно при ЛХ, где клетки Ходжкина—Рида—Штернберга (HRS) продуцируют CCL17 (хемокин, регулируемый тимусом и активацией), создавая физический и ингибирующий барьер для цитотоксических Т-клеток. Ранее мы показали, что CD30.CAR-T-клетки, коэкспрессирующие соответствующий рецептор CCL17 — CCR4 (CCR4.CD30.CAR-T-клетки), обладают улучшенной миграцией в опухоль и более выраженной противолимфомной активностью по сравнению с CD30.CAR-T-клетками, не экспрессирующими CCR4 (Di Stasi et al., Blood 2009). Ожидается, что CCR4.CD30.CAR-T-клетки также будут более эффективны при CD30-положительных кожных Т-клеточных лимфомах (КТКЛ) благодаря усиленной миграции в кожу. Мы представляем предварительные результаты клинического исследования, оценивающего безопасность (первичная цель) этой новой стратегии и ее эффективность по сравнению с CD30.CAR-T-клетками, не экспрессирующими CCR4, у пациентов с р/р ЛХ и CD30-положительной КТКЛ (NCT03602157). CCR4.CD30.CAR-T-клетки вводят пациентам с последовательным повышением дозы (DL1 = 2 × 10^7 CAR-T-клеток/м^2, DL3 = 5 × 10^7 CAR-T-клеток/м^2, DL5 = 1 × 10^8 CAR-T-клеток/м^2). Для получения однозначных выводов о роли миграции CAR-T-клеток в опухоль после завершения каждого уровня дозы пациенты получают дозу CCR4.CD30.CAR-T-клеток, признанную безопасной на предыдущем уровне дозы, в сочетании с фиксированной дозой CD30.CAR-T-клеток (1 × 10^8 CAR-T-клеток/м^2) (DL2, DL4, DL6). Все пациенты получают лимфодеплецию в течение 3 дней бендамустином в дозе 70 мг/м^2 и флуд...