Маломолекулярные ингибиторы интегринов αvβ6, αvβ5 и αvβ3 с наномолярной активностью

Рецепторы адгезии интегринов часто распознают в лигандах-мишенях консервативную аминокислотную последовательность Arg-Gly-Asp. Ингибиторы, способные подавлять один или небольшое подмножество таких RGD-зависимых интегринов, оказались исключительно ценными для определения их биологических функций. В настоящей работе охарактеризованы низкомолекулярные ингибиторы по их способности специфично ингибировать интегрин αvβ6 — рецептор фибронектина и тенасцина. До настоящего времени не было известно ни одного непептидного ингибитора αvβ6. Новые пептидомиметические и непептидные соединения исследовали в анализах связывания с выделенными интегринами и в тестах клеточной адгезии на способность блокировать интегрины αvβ6, αvβ3, αvβ5 и αIIbβ3. В основе соединений лежит ароматически замещённая β-аминокислота или производное глутаровой кислоты в качестве кислотного центра, а также аминопиридильный или гуанидильный остаток в качестве основного миметика. Были выявлены несколько классов ингибиторов с различной селективностью, особенно моно- или биселективные в отношении αv-интегринов αvβ6 и αvβ3, а также с наномолярной активностью. Кроме того, почти все соединения неактивны в отношении αIIbβ3. Соединение 11 является первым специфичным пептидомиметическим ингибитором рецептора интегрина αvβ6.